Дефицит альфа-антитрипсина: симптомы, причины заболевания, лечение

Дефицит альфа-1-антитрипсина – это наследственное заболевание, возникающее в результате нехватки белкового фермента, предотвращающего разрушительное действие протеаз на лёгочную ткань. У новорождённых проявляется синдромом холестаза, позднее развивается цирроз печени с характерной симптоматикой. У взрослых выявляются синдром бронхиальной обструкции, лёгочная эмфизема, реже — симптомы печёночной недостаточности. Диагноз подтверждается определением уровня альфа-1-антитрипсина в крови, генетическими методами. Назначаются гепатопротекторы, бронхолитики, кортикостероиды, проводится заместительная терапия. В тяжёлых случаях выполняется трансплантация повреждённых органов.

МКБ-10

СОДЕРЖАНИЕ

Общие сведения

Дефицит антипротеазы (альфа-1-антитрипсина) развивается в результате генной мутации и может протекать с преимущественным поражением печени у детей или лёгких у взрослых. У 20% всех новорождённых с недостатком альфа-1-антитрипсина возникает холестатическая желтуха, впоследствии у части из них выявляется цирроз печени. Дефицит антипротеазы служит причиной развития ХОБЛ приблизительно у 2% всех страдающих этим заболеванием. Однако у многих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких необходимые генетические исследования не проводились. Распространённость патологии недостаточно изучена. Согласно имеющимся статистическим данным, дефицит ингибитора протеаз чаще встречается у лиц европеоидной расы. Заболеваемость среди жителей Европы составляет 1 на 1500–5000 человек.

Причины

Обуславливающая дефицит антипротеазы генная мутация наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу. За производство и высвобождение альфа-1-антитрипсина отвечает ген, расположенный на 14 хромосоме. Этот ген является полиморфным. Существует более 500 его различных форм – аллелей. Выделяют следующие основные варианты повреждённых аллелей, ответственные за различные механизмы возникновения патологии:

  • Дефицитные. При такой мутации синтезируется достаточно альфа-1-антитрипсина. Снижается его способность проникать через цитоплазматическую мембрану. Нарушается секреция фермента в кровеносное русло, он поступает туда в минимальном количестве. В результате антипротеаза накапливается в клетках печени, повреждая их.
  • Нулевые. Дефицит возникает из-за синтеза неполноценной и нестабильной антипротеазы. Фермент быстро распадается ещё до его высвобождения в кровоток. Не оказывает повреждающего действия на клетки печени. При такой патологии рано развивается лёгочная эмфизема. Нулевые аллели являются самой редкой мутацией гена, кодирующего выработку ингибитора протеаз.
  • Дисфункциональные. В этом случае продуцируется и попадает в кровь нормальное количество ингибитора протеаз. Нарушаются свойства самого фермента. Снижается или полностью утрачивается антипротеазная активность. При некоторых мутациях фермент приобретает другие качества, например, сходство с антитромбином и способность вызвать фатальное кровотечение.

Большое влияние на развитие лёгочной патологии на фоне недостатка альфа-1-антитрипсина оказывает курение. Табачный дым увеличивает активность протеаз и усиливает разрушение альвеолярной ткани. Дефицит защищающего лёгочную ткань белка у курильщиков приводит к возникновению эмфиземы и ХОБЛ намного раньше, чем у некурящих с таким же генетическим дефектом.

Патогенез

Основной функцией антипротеазного фермента является угнетение разрушительного действия нейтрофильной эластазы и некоторых других протеаз, высвобождающихся при стрессовых ситуациях. Его дефицит приводит к снижению или отсутствию такой защиты лёгочной паренхимы. Происходит постепенная деструкция межальвеолярных перегородок, возникают эмфизема и эмфизематозный вариант ХОБЛ. При наличии в генотипе человека дефицитных аллелей фермент в большом количестве накапливается в месте его синтеза – гепатоцитах. Избыток антипротеазы повреждает печёночные клетки и становится причиной возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака.

Классификация

Проявления болезни несколько различаются во взрослом и детском возрасте. Клиническая картина напрямую зависит от характера генетического дефекта. Однако и повреждения печени, и нарушение функций дыхательной системы могут встретиться в любой возрастной группе. В клинической пульмонологии и гепатологии дефицит альфа-1-антитрипсина делится на следующие варианты:

  • С преимущественным гепатобилиарным поражением. Чаще возникает у детей. Признаки болезни появляются в первые 4 месяца жизни.
  • С преимущественным поражением лёгких. Патология чаще выявляется у взрослых. Данное генетическое заболевание также определяется у некоторых детей, страдающих бронхиальной астмой.
  • С сочетанным поражением. Возникает при тяжёлой ферментативной недостаточности. Характерная клиническая симптоматика наблюдается в раннем детстве.

Симптомы

Существенный дефицит ингибитора активности протеолитических ферментов проявляется холестатическим синдромом уже в период новорождённости. Кожные покровы, склеры младенца приобретают желтушную окраску. В ряде случаев у ребёнка появляется рвота, геморрагические высыпания. Холестаз обычно разрешается к 3-4 месячному возрасту, иногда наблюдается прогрессирование процесса с формированием печёночной недостаточности.

Признаки поражения гепатобилиарной системы могут возникнуть позже в детском, юношеском или взрослом возрасте. У больного появляются боли в правом подреберье, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, метеоризмом, снижением аппетита. Беспокоит немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтеют, присоединяется кожный зуд. Постепенно развиваются характерные для цирроза печени осложнения. Нарушения функции дыхательной системы возникают изолированно, либо сопутствуют печёночной недостаточности.

Основным проявлением поражения органов дыхания является одышка. Вначале она возникает при беге, подъёме по лестнице выше 3 этажа, спортивных нагрузках. С течением времени затруднение дыхания постепенно прогрессирует и беспокоит пациента при незначительной активности и в состоянии покоя. К другим симптомам ферментативной недостаточности относятся малопродуктивный кашель, приступы удушья с затруднённым свистящим выдохом. Для нехватки фермента характерно раннее (до 40-45 летнего возраста) развитие эмфиземы или ХОБЛ, в том числе, у некурящих и не работающих не вредном производстве пациентов. Иногда болезнь дебютирует с возникновения спонтанного пневмоторакса.

Иногда ферментативная недостаточность альфа-1-антитрипсина приводит к развитию некротизирующего панникулита. Больного беспокоит появление подкожных узловатых образований. Кожа над ними приобретает багрово-синюшную окраску. Узлы обычно располагаются на верхних и нижних конечностях, но могут образовываться на любой части человеческого тела. Они болезненны, имеют склонность к слиянию, нагнаиваются и вскрываются, оставляя западающие рубцы.

Осложнения

При преимущественном поражении дыхательной системы заболевание осложняется формированием лёгочного сердца. Сроки возникновения данного осложнения во многом зависят от генотипа пациента. При значительном недостатке фермента лёгочно-сердечная недостаточность развивается в детском, подростковом возрасте или у молодых взрослых. Менее выраженный дефицит у некурящих, не подверженных регулярному воздействию аэрополлютантов пациентов не влияет на продолжительность жизни. Поражение гепатобилиарной системы развивается у части пациентов с дефицитными аллелями. Цирротические изменения печени возникают приблизительно у 20% детей и 10% взрослых с холестатической желтухой в анамнезе. Нередко генетический дефект становится причиной гепатоцеллюлярного рака и карциномы лёгкого.

Диагностика

Пациенты с альфа-1-антитрипсиновой недостаточностью подлежат обследованию у пульмонолога и гепатолога. Важным этапом диагностических мероприятий является сбор анамнеза. При выявлении ХОБЛ или эмфиземы у лиц моложе 45 лет, бронхоэктазов неясной этиологии, наличии устойчивой к терапии бронхиальной астмы, идиопатического цирроза печени, некротизирующего панникулита показана консультация генетика. Заболевания гепатобилиарной системы и (или) респираторного тракта у родственников пациента являются косвенным признаком нехватки антипротеазы. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется с помощью:

  • Лабораторных анализов. Определяется количественное содержание сывороточного альфа-1-антитрипсина. При использовании метода иммунотурбодиметрии нормальные значения находятся в пределах 0,9 – 2 г/л, при измерении с помощью нефелометрии – 2-4 г/литр.
  • Генетических исследований. С помощью фенотипирования определяется молекулярное строение альфа-1-антитрипсина. Выявляются изоформы фермента, подтверждающие его недостаточность в организме человека. ДНК-тестирование помогает определить тип генной мутации у больного и его родственников и выявить степень риска передачи заболевания по наследству.
  • Инструментальной диагностики. На рентгенограмме пациента с лёгочной или сочетанной формой дефицитного состояния определяется повышение воздушности лёгочной паренхимы преимущественно в базальных отделах. УЗИ, КТ или МРТ брюшной полости позволяет выявить гепатоспленомегалию, признаки печёночного фиброза.
  • Биопсии печени. При исследовании биоптата печени с помощью электронной микроскопии определяются гранулы альфа-1-антитрипсина в гепатоцитах перипортальной зоны. С возрастом и по мере прогрессирования патологического процесса размеры и количество гранул увеличиваются.

Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина

Единственным этиотропным методом лечения дефицита антипротеазы с тяжёлым поражением респираторного тракта является заместительная терапия. Выполняется внутривенное введение очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина. Такое лечение не показано пациентам с поражением гепатобилиарной зоны, так как это не предотвращает развития цирроза. Ведутся исследования в отношении стимуляции выработки антипротеазы клетками печени, генной терапии. Пациентам с патологией органов дыхания назначается патогенетическая терапия бронхолитиками и кортикостероидами, больным с печёночными проявлениями – гепатопротекторы. При тяжёлой печёночной недостаточности возможна трансплантация печени, при лёгочно-сердечной – пересадка органокомплекса сердце–лёгкие.

Прогноз и профилактика

Прогноз во многом зависит от генетических особенностей пациента и терапевтических мероприятий. При отсутствии лечения прогноз для любого варианта течения болезни неблагоприятный. Печёночная или дыхательно-сердечная недостаточность рано приводят к глубокой инвалидности. Большое значение для пациентов с лёгочными формами болезни имеет вторичная профилактика. Им необходимо отказаться от курения, противопоказана работа во вредных условиях. Следует прививаться против гриппа и пневмококковой инфекции. Больные с гепатобилиарными проявлениями нуждаются в вакцинации против вирусных гепатитов. Обязателен отказ от алкоголя и соблюдение щадящей печень диеты.

Дефицит альфа-1-антитрипсина

. или: Дефицит ?1-антитрипсина, недостаточность ?1-антитрипсина, недостаточность альфа-1-антитрипсина

Симптомы дефицита альфа-1-антитрипсина

Причины

  • Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу (даже если болен только один из родителей, то все дети будут больны).
  • Степень тяжести заболевания зависит от того, сколько мутантных генов наследовал ребенок — один (только от одного родителя) или два (от обоих родителей). Таким образом, самое тяжелое течение заболевания отмечается у детей, рожденных в семье, где оба родителя имеют дефицит ?1-Антитрипсина (вне зависимости от того, имеются ли у них симптомы заболевания).
  • Непосредственной причиной заболевания является нарушение синтеза ?1-Антитрипсина.
    • ?1-Антитрипсин — это белок, синтезирующийся в печени.
    • Основная функция ?1-Антитрипсина — расщепление протеаз (ферменты, которые в норме участвуют во многих процессах организма, например, пищеварении, расщепляя молекулы пищи на более мелкие части, борьбе с микробами, попадающими в организм, путем разрушения их оболочек и др.).
    • В норме избыток протеаз в организме разрушается ?1-Антитрипсином.
    • При дефиците ?1-Антитрипсина протеазы в организме содержатся в повышенном количестве, оказывая разрушающее действие на клетки организма.
    • В частности, протеазы разрушают межальвеолярные перегородки (альвеолы — “ мешочки”, образующие ткань легких, в них происходит газообмен (в кровь поступает кислород, выводится углекислый газ)).
    • При данном заболевании ?1-Антитрипсин не поступает в кровь, а накапливается в печени.
  • Таким образом, в развитии симптомов дефицита ?1-Антитрипсина являются два патологических процесса:
    • нарушение функции легких из-за разрушения их ткани;
    • нарушение функции печени из-за накопления в ней ?1-Антитрипсина.
  • При прогрессировании заболевания (как правило, к 30-40 годам) патологические процессы в печени и легких приводят к формированию:
    • цирроза печени (гибель клеток печени и замещение их бесполезной соединительной тканью, приводящее к полному нарушению функции печени);
    • эмфиземе легких (“ вздутие” легких из-за патологического расширения мелких бронхов (бронхиол) и альвеол, приводящее к полному нарушению функции легких).
  • Течение заболевания ухудшается при воздействии неблагоприятных факторов из окружающего воздуха — табачного дыма, строительной пыли, загрязнений воздуха больших городов и т.д.

Врач терапевт поможет при лечении заболевания

Диагностика

  • Заболевание диагностируется очень редко. В большинстве случаев, больные альфа-1-антитрипсином безуспешно лечатся с неверными диагнозами — бронхиальная астма (тяжелое заболевание бронхов аллергического характера, проявляется приступами затруднения дыхания), хроническая обструктивная болезнь легких и др.
  • Диагноз устанавливается на основании анамнеза, жалоб, характерных симптомов — одышка, кашель, нарушение дыхания (учащение либо урежение, изменение ритма), отсутствия эффекта от проводимой терапии легочных заболеваний.
  • Определение уровня ?1-Антитрипсина в крови (в норме 1,4—3,2 г/л, при данном заболевании уровень снижается).
  • Генетическое обследование — выявляются характерные мутации (изменения в структуре хромосом), которые в зависимости от степени дефицита ?1-Антитрипсина шифруются как: PiMM: 100% (нормальный), PIMS (80% от нормального уровня), PiSS (60% от нормального уровня), PiMZ (60%), PiSZ (40%), PiZZ (10-15%).
  • Возможна также консультация гастроэнтеролога, пульмонолога, медицинского генетика.

Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина

  • Специфических методов лечения не существует.
  • Для предупреждения прогрессирования заболевания необходимо избегать неблагоприятного воздействия на легкие и печень:
    • отказ от курения (в том числе “ пассивного” — вдыхание табачного дыма от сигарет, которые курят окружающие);
    • избегать контакта с загрязненным воздухом (например, дорожная пыль, стройки);
    • в случае проживания в мегаполисе с плохой экологической обстановкой – рекомендуется сменить место жительства (желательно, на сельскую местность);
    • соблюдение диеты №5 (ограничение жирного, жареного, белков и др.);
    • отказ от алкоголя;
    • ограничение физических нагрузок (только лечебная физкультура).
  • Симптоматическая терапия:
    • гепатопротекторные препараты (улучшают функцию печени);
    • дыхательная гимнастика (раздел лечебной физкультуры, сочетающий в себе выполнение физических упражнений (наклонов, приседаний и пр.) с определенным дыхательным ритмом (например, во время наклона вперед усиленный, громкий выдох));
    • кислородотерапия (в тяжелых случаях, при ухудшении состояния — подача кислорода больному через кислородную маску или с помощью аппарата ИВЛ (Искусственной Вентиляции Легких)).
  • В некоторых странах проводится лечение дефицита ?1-Антитрипсина путем заместительной терапии — внутривенного введения ?1-Антитрипсина, выделенного из донорской крови. Однако такая терапия усугубляет нарушения печени (в ней откладывается еще большее количество ?1-Антитрипсина). В России этот метод не применяется.
  • При развитии цирроза печени (гибель клеток печени и их замещение бесполезной соединительной тканью, приводящее к полному нарушению функции печени) и эмфиземы легких (“ вздутие” легких из-за патологического расширения мелких бронхов (бронхиол) и альвеолл, приводящее к полному нарушению функции легких), при данном заболевании продлить жизнь больному может только трансплантация печени и легких.

Осложнения и последствия

  • При наследовании мутантного гена только от одного из родителей и незначительном снижении уровня ?1-Антитрипсина в крови — прогноз благоприятный.
  • При наследовании мутантного гена от обоих родителей, и, как следствие, тяжелом дефиците ?1-Антитрипсина (менее 40% от нормального уровня), исходом заболевания являются:
    • цирроз печени (гибель клеток печени и их замещение бесполезной соединительной тканью, приводящее к полному нарушению функции печени);
    • эмфизема легких (“ вздутие” легких из-за патологического расширения мелких бронхов (бронхиол) и альвеол, приводящее к полному нарушению функции легких).

В этом случае больные, как правило, погибают.

Профилактика дефицита альфа-1-антитрипсина

  • Методов специфической профилактики возникновения ?1-Антитрипсина не существует.
  • Для предупреждения прогрессирования заболевания рекомендуют избегать неблагоприятного воздействия на легкие и печень:
    • отказ от курения (в том числе “ пассивного” — вдыхание табачного дыма от сигарет, которые курят окружающие);
    • избегать контакта с загрязненным воздухом (дорожная пыль, стройки);
    • в случае проживания в мегаполисе с плохой экологической обстановкой – рекомендуется сменить место жительства (желательно, на сельскую местность);
    • соблюдение диеты №5 (ограничение жирного, жареного, белков и др.);
    • отказ от алкоголя;
    • ограничение физических нагрузок (только лечебная физкультура);
    • периодический (1 курс в 3 — 6 мес) прием гепатопротекторных препаратов (улучшают функцию печени);
    • дыхательная гимнастика (раздел лечебной физкультуры, сочетающий в себе выполнение физических упражнений (наклонов, приседаний и пр.) с определенным дыхательным ритмом (например, во время наклона вперед усиленный, громкий выдох)).

Дополнительно

  • ?1-Антитрипсин — это белок, синтезирующийся в печени.
  • Основная функция ?1-Антитрипсина — расщепление протеаз (ферменты, которые в норме участвуют во многих процессах организма, например, пищеварении, расщепляя молекулы пищи на более мелкие части, борьбе с микробами, попадающими в организм, путем разрушения их оболочек и др.).
  • В норме избыток протеаз в организме разрушается ?1-Антитрипсином.
  • При дефиците ?1-Антитрипсина протеазы в организме содержатся в повышенном количестве, оказывая разрушающее действие на клетки организма.
    • В частности, протеазы разрушают межальвеолярные перегородки (альвеолы — “ мешочки”, образующие ткань легких, в них происходит газообмен (в кровь поступает кислород, выводится углекислый газ)).
    • При данном заболевании ?1-Антитрипсин не поступает в кровь, а накапливается в печени.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ

Необходима консультация с врачом

Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит ?1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. – 2007. — №3
Пузырев В.П., Савюк В.Я. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности ?1-антитрипсина // Пульмонология. – 2003. — №1.
“ Болезни печени”, С.Д.Подымова, 2005г.
“ Болезни печени и желчных путей”, А.А.Ильченко, 2011г.

Что делать при дефиците альфа-1-антитрипсине?

  • Выбрать подходящего врача терапевт
  • Сдать анализы
  • Получить от врача схему лечения
  • Выполнить все рекомендации

Дефицит альфа1-антитрипсина

Медицинский эксперт статьи

Дефицит альфа1-антитрипсина — врожденный дефицит преимущественно легочного антипротеазного альфа1-антитрипсина, ведущий к увеличенной протеазной деструкции ткани и эмфиземе у взрослых. Накопление в печени патологического альфа1-антитрипсина может вызвать заболевания печени и у детей, и у взрослых. Уровень антитрипсина сыворотки менее 11 ммоль/л (80 мг/дл) подтверждает диагноз. Лечение дефицита альфа1-антитрипсина предполагает прекращение курения, бронхолитические средства, раннее лечение инфекции и, в некоторых случаях, заместительную терапию альфа1-антитрипсином. Тяжелое заболевание печени может потребовать трансплантации.

[1], [2], [3], [4], [5]

Код по МКБ-10

Эпидемиология дефицита альфа1-антитрипсина

Более 95 % людей с тяжелым дефицитом альфа1-антитрипсина и эмфиземой являются гомозиготными по аллели Z (PI*ZZ) и имеют уровни альфа1-антитрипсина приблизительно 30-40 мг/дл (5-6 мкмоль/л). Распространенность в общей популяции — 1 на 1500-5000. Больше всего страдают европеоиды Северной Европы; аллель Z редко встречается у выходцев из Азии и представителей негроидной расы. Хотя эмфизема часто встречается у пациентов PI*ZZ, у многих некурящих гомозигот эмфизема не развивается; у тех, у кого эмфизема развивается, обычно имеется семейный анамнез ХОБЛ. Курящие PI*ZZ имеют более низкую продолжительность жизни, чем некурящие PI*ZZ, и у тех, и у других ожидаемая продолжительность жизни меньше, чем у некурящих и курящих PI*MM. Некурящие PI*MM гетерозиготы могут иметь увеличенный риск развития более быстрого снижения ОФВ стечением времени, чем нормальные индивидуумы.

Другие редкие фенотипы включают PI*SZ и 2 типа с неэкспрессированными аллелями, PI*Z-null и Pl*null-null. Фенотип null приводит к неопределимым серологическим уровням альфа1-антитрипсина. Нормальные серологические уровни низкофункционального альфа1-антитрипсина могут быть выявлены при редких мутациях.

[6], [7], [8], [9], [10]

Что вызывает дефицит альфа1-антитрипсина?

Альфа1-антитрипсин — ингибитор нейтрофильной эластазы (антипротеаза), главная функция которого — защитить легкие от протеазно-опосредованной деструкции ткани. Большая часть альфа1-антитрипсина синтезируется клетками печени и моноцитами и пассивно распространяется через кровоток в легкие; некоторая часть во вторую очередь производится альвеолярными макрофагами и эпителиоцитами. Строение белка (и, следовательно, функциональные возможности) и количество циркулирующего альфа1-антитрипсина определяется кодоминантной экспрессией родительских аллелей; было идентифицировано и описано по фенотипу протеазного ингибитора (PI*) более 90 различных аллелей.

Наследование некоторых вариантов аллелей вызывает изменения в структуре молекулы альфа1-антитрипсина, которые приводят к ее полимеризации и задержке в гепатоцитах. Печеночное накопление аберрантных молекул альфа1-антитрипсина вызывает холестатическую желтуху новорожденных у 10-20 % пациентов; у остальных патологический белок, вероятно, разрушается, хотя точный защитный механизм не вполне ясен. Приблизительно 20 % случаев поражения печени у новорожденных приводят к развитию цирроза в детстве. Приблизительно у 10 % пациентов, у которых в детстве не было заболевания печени, развивается цирроз печени во взрослом возрасте. Вовлечение печени увеличивает риск возникновения рака печени.

В легком дефицит альфа1-антитрипсина увеличивает активность нейтрофильной эластазы, это способствует деструкции легочной ткани, приводящей к эмфиземе (особенно у курильщиков, так как дым сигарет также увеличивает протеазную активность). Дефицит альфа1-антитрипсина, как считается, является причиной 1-2 % всех случаев ХОБЛ.

Другие нарушения, возможно связанные с вариантами альфа1-антитрипсина, включают панникулит, опасное для жизни кровотечение (за счет мутации, которая перенаправляет ингибирующий эффект альфа1-антитрипсина с нейтрофильной эластазы на фактор коагуляции), аневризмы, неспецифический язвенный колит и гломерулонефриты.

Симптомы дефицита альфа1-антитрипсина

Младенцы с поражением печени имеют холестатическую желтуху и гепатомегалию в течение первой недели жизни; желтуха обычно разрешается до двух- или четырехмесячного возраста. Цирроз печени может развиться в детстве или во взрослом возрасте.

Дефицит альфа1-антитрипсина обычно вызывает раннюю эмфизему; симптомы дефицита альфа1-антитрипсина — такие же, как при ХОБЛ. Вовлечение в процесс легких встречается ранее у курильщиков, чем у некурящих, но в обоих случаях редко развивается до возраста 25 лет. Тяжесть поражения легких очень варьирует; легочная функция хорошо сохраняется у некоторых курильщиков PI*ZZ и может быть серьезно ухудшена у некоторых некурящих PI*ZZ. Люди PI*ZZ, выявленные в популяционных исследованиях (то есть не имеющие симптомов или легочных заболеваний), имеют лучшую легочную функцию, независимо от того, курят они или нет, по сравнению с идентифицированными пациентами (которые были выявлены вследствие наличия легочных заболеваний). Люди из группы не выявленных, с тяжелым дефицитом антитрипсина, которые никогда не курили, имеют нормальную продолжительность жизни и только небольшое ухудшение легочной функции. Обструкция дыхательных путей встречается более часто у мужчин и людей с бронхиальной астмой, повторными инфекциями дыхательных путей, профессиональными воздействиями пыли и семейным анамнезом легочных заболеваний. Самая частая причина смерти при дефиците альфа1-антитрипсина — эмфизема, сопровождаемая циррозом, часто с раком печени.

Панникулит — воспалительное заболевание подкожных мягких тканей — проявляется как индурированные, нежные, обесцвеченные пятна или узелки, обычно на нижней части брюшной стенки, ягодицах и бедрах.

[11], [12], [13]

Дефицит альфа-1 антитрипсина

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Что это?

Дефицит альфа-1 антитрипсина – редкое генетическое заболевание, проявляющееся преимущественно в детском возрасте. Первые симптомы могут появляться уже спустя несколько месяцев после рождения, впоследствии клиническая картина меняется, и заболевание приобретает две формы. Самая распространенная – легочная, она поражает 88% больных с дефицитом альфа-1 антитрипсина. Другая форма – печеночная, она поражает, соответственно, оставшиеся 12% пациентов с дефицитом альфа-1 антитрипсина.

Врачи могут записывать это заболевание следующим образом: дефицит ?1-антитрипсина, недостаточность ?1-антитрипсина, недостаточность альфа-1-антитрипсина. Исходя из названия, болезнь вызвана недостаточностью выработки белка ?1-антитрипсина, и все ее клинические проявления связаны с дефицитом этого белка.

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Причины заболевания.

Альфа-1-антитрипсин — принадлежит к протеинам острой фазы воспаления, продуцируется в печени. Альфа-1-ингибитор протеаз (?-1-АТ) имеет отношение к альбумину, его молекулярная масса составляет 50 000-55 000. Этот белок вызывает 90-92% тотальной антипротеазной активности плазмы крови и отличается довольно широким спектром физиологического и фармакологического действия. Так, он подавляет активность таких ферментов, как химотрипсин, трипсин, плазмин, тромбин, эластаза, калликреин и коллагеназа. Основной его физиологической функцией является ингибирование нейтрофильной протеазы, эластазы, которые гидролизуют структурные протеины.

Проще говоря, это белок, который вырабатывают клетки печени. Основная его функция – расщепление протеаз (они расщепляют частички пищи на молекулы, борются с микробами, защищают от неблагоприятных факторов окружающей среды). А если из-за «сломанного» гена, мы сталкиваемся с дефицитом альфа-1 антитрипсина, то протеаз становится слишком много, и они начинают разрушать легкие. При этом альфа-1 антитрипсин не поступает в кровь, а остается в печени, что провоцирует и ее разрушение.

В итоге, при редком генетическом заболевании дефицит альфа-1 антитрипсина формируются два патологических процесса:

  • Легочный. Разрушаются межальвеолярные перегородки, образующие ткань легких. Из-за этого начинает страдать газообмен, и, при развитии патологического процесса, после 30-ти лет может развиться эмфизема легких.
  • Печеночный. В печени, в которой остается избыток альфа-1 антитрипсина, начинает формироваться рубцовая ткань, что во взрослом возрасте приводит к хронической печеночной недостаточности, циррозу печени.

На течение заболевания могут влиять не только генетические, но и внешние факторы. Так, проживание в больших городах, с повышенной загрязненностью и загазованностью воздуха, проводит к ускорению патологических процессов. Также опасным считается постоянное взаимодействие со строительной пылью, работа на вредных химических производствах. Прослеживается явная связь между эмфиземой легких и курением. Клиническая практика показывает: у курящего человека с дефицитом альфа-1 антитрипсина легкие начинают отказывать примерно на 10 лет раньше, чем у некурящего.

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Наследование.

Заболевание наследуется по аутосомно-кодоминантному типу, это значит, точно передается детям. Степень тяжести дефицита альфа-1 антитрипсина зависит от того, сколько «сломанных» генов наследовал ребенок — один или два. Таким образом, самое тяжелое течение заболевания отмечается у детей, где оба родителя имеют дефицит альфа-1 антитрипсина.

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Симптомы заболевания.

Симптомы заболевания, которые проявляются в детском возрасте:

  • кашель;
  • свистящее дыхание;
  • медленно прогрессирующая одышка;
  • длительная желтуха;
  • отставание в физическом развитии.

Симптомы заболевания, которые проявляются во взрослом возрасте (после 30-40 лет):

  • кашель, при котором обильно выделяется мокрота темного цвета;
  • дыхание человека становится свистящим;
  • нарушено чередование вдоха и выдоха;
  • человек подвержен частым воспалительным заболеваниям, которые поражают как верхние, так и нижние дыхательные пути;
  • рубцевание тканей печени;
  • цирроз.

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Диагностика.

Как и большинство редких генетических заболеваний, дефицит альфа-1 антитрипсина очень сложно выявить на начальной стадии, порой проходят годы, чтобы понять, что нарушение функций печени или легких – это проявления «сломанного» гена.

Диагноз ставится на основании анамнеза, наличия в семье больных с легочной патологией или с неинфекционным поражением печени. Обязательно рассматриваются характерные жалобы, учитывается отсутствие эффекта от проводимой терапии.

Лабораторная диагностика болезни происходит путем определения уровня дефицита альфа-1 антитрипсина в крови. Концентрация ?-1-антитрипсина в сыворотке крови существенно зависит от возраста больного, в норме она обычно колеблется в пределах 110-200 мг/дл (СИ: 1,1-2 г/л). При снижении до 0,8г/л (11 ммоль/л) можно говорит о наличии заболевания.

Если дефицит альфа-1 антитрипсина выявлен лабораторно, необходимо провести генетический анализ. При нем выявляются характерные мутации (изменения в структуре хромосом), которые в зависимости от степени дефицита альфа-1 антитрипсина шифруются как: PiMM: 100% (нормальный), PIMS (80% от нормального уровня), PiSS (60% от нормального уровня), PiMZ (60%), PiSZ (40%), PiZZ (10-15%).

Все остальные методы диагностики направлены на то, чтобы определить степень поражения тканей легких и печени. Это различного рода тесты, результат которых показывает объем легких и дыхательную частоту; рентгенологическое исследование состояния тканей легких и печени; томографию на предмет степени поражения органов; анализы крови, а также снимают спирометрические показания.

Приобретенные формы дефицита альфа-1 антитрипсина возможны при нефротическом синдроме, гастроэнтеропатии с потерей протеина, термических ожогах в острой фазе. Снижение содержания альфа-антитрипсина в сыворотке крови может быть диагностировано у пациентов с вирусным гепатитом как нарушение его образования в печени. Усиление расхода данного гликопротеида наблюдается при респираторных дистресс-синдромах, коагулопатиях, остром панкреатите, что также обуславливает снижению его концентрации в сыворотке крови. Всем больным с хронической патологией печени рекомендовано плановое определение уровня альфа-антитрипсина, это обусловлено невозможностью установления правильного и окончательного диагноза только на базе одних клинических данных. Кортикостероиды, пероральные контрацептивы, а также принятие пищи или курение перед исследованием, приводят к ложному повышению уровня альфа-антитрипсина.

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Лечение.

Редкие генетические заболевания не лечатся, можно лишь разными методами воздействия, ограничить проявления разрушительных факторов заболевания.

На сегодняшний день единственным доступным специфическим средством лечения пациентов с легочной формой дефицита А1АТ, является внутривенная заместительная (аугментационная) терапия человеческим А1АТ, полученным из пула донорской плазмы.

Заместительная терапия замедляет прогрессирование болезни легких и является наиболее патогенетически обоснованным методом лечения дефицита А1АТ.

Заместительная терапия эффективно снижает ежегодную потерю легочной ткани, о чем свидетельствует оценка показателей КТ-денситометрии в динамике. Есть также данные, подтверждающие уменьшение скорости снижения ОФВ1 в год и статистически значимое увеличение продолжительности жизни при проведении аугментационной терапии. Согласно ряду исследований, заместительная терапия способствует снижению частоты и уменьшению тяжести обострений ХОБЛ при дефиците А1АТ, а также улучшению качества жизни пациентов

Заместительная терапия направлена на достижение и поддержание концентрации А1АТ выше порога безопасности – 0,8 г/л. Устранение дефицита не может восстановить поврежденные структуры легкого, но может предотвратить дальнейшее повреждение легочной ткани и стабилизировать состояние пациента.

Кроме этого, показаны: антибактериальные препараты, ингаляционные бронходилятаторы, цефалоспорины, муколитические средства, противогрибковые препараты, антипиретики и гепатопротекторные средства.

В тяжелых и запущенных случаях необходимы хирургические вмешательства. Может быть показана трансплантация органов.

Дефицит альфа-1 антитрипсина. Профилактика.

Для предупреждения прогрессирования заболевания рекомендуют избегать неблагоприятного воздействия на легкие и печень. Для этого нужно:

  • Отказаться от курения. Не подходить к местам, где курят другие люди. Стараться даже пассивно не вдыхать табачный дым;
  • Часто проветривать помещения, чтобы обеспечить постоянный приток свежего воздуха;
  • Не контактировать с больными инфекционными заболеваниями. Проводить профилактические мероприятия, чтобы не заболеть самому;
  • Не выходить на улицу в ветреную погоду. Не гулять вдоль оживленных трасс и дорог, в местах, где повышенное загрязнение воздуха;
  • Отказаться от алкоголя, как вещества, крайне пагубно воздействующего на печень;
  • Выполнять все профилактические прививки. В период эпидемий носить маску и часто мыть руки;
  • Постараться выбрать место для проживания с хорошей экологической обстановкой: небольшой город без промышленных предприятий или деревня;
  • Соблюдать щадящую диету, не есть копченого, острого, жирного, жареного. Употреблять в пищу больше морских продуктов;
  • Не выполнять самостоятельно строительные работы, которые предусматривают большое количество пыли;
  • Ограничить серьезные физические нагрузки. Допустима лечебная физкультура. Желательна специальная дыхательная гимнастика;
  • Периодически принимать гепатопротекторы.

Дефицит альфа-1 антитрипсина является неизлечимым заболеванием, поэтому наблюдение у врачей должно осуществляться пожизненно. Очень важно своевременно принимать препараты и соблюдать все рекомендации, чтобы свести к минимуму патологическое воздействие болезни.

Полезные адреса:

— генетическую диагностику дефицита альфа-1 антитрипсина можно сделать в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» г. Москва, ул. Москворечье, д.1

— лечение пациентов с дефицитом альфа-1 антитрипсина осуществляется в НИИ пульмонологии ФМБА России г. Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32/61

Если у Вас остались любые вопросы – Вы всегда можете обратиться к нам по телефону горячей линии (499) 270 3520

Дефицит альфа1-антитрипсина

Дефицит альфа-1-антитрипсина – серьезная наследственная болезнь. Недуг возникает из-за того, что в организме недостает белкового фермента, который предотвращает разрушающее действие на ткань легких протеаз. Со временем клинические симптомы становятся все многообразнее, а состояние здоровья понемногу осложняется, делается хуже.

Описание

Основная функция а1-антитрипсина заключается в том, чтобы защищать легочные ткани от повреждений ферментами, которые нужны организму. Без них невозможно его полноценное развитие и работа. К примеру, протеазы помогают выводить микробы из легких, тем самым участвуют в борьбе с инфекциями. Альфа-1-антитрипсин регулирует активность ферментов протеазы. Нехватка антипротеазы нередко протекает с поражением легких у взрослых людей и печени у детей. У 20% новорожденных с таким заболеванием возникает холестатическая желтуха. Примерно у 2% больных из-за дефицита развивается обструктивная хроническая болезнь легких.

При редком генетическом заболевании формируются два патологических процесса: печеночный и легочный. В печени, где наблюдается избыток альфа1-антитрипсина, формируется рубцовая ткань.

У больных во взрослом возрасте развивается хроническая печеночная недостаточность и цирроз печени.

При легочном аномальном процессе происходит разрушение межальвеолярных перегородок, которые образуют легочную ткань. Это негативно сказывается на газообмене. По мере развития патологии после 30-летнего возраста нередко развивается эмфизема легких.

Симптомы болезни

От степени нехватки альфа1-антитрипсина зависит выраженность и сочетание признаков. Уже у новорожденных при существенном дефиците можно увидеть проявления холестатического синдрома. У младенца становятся желтушными склеры и покровы кожи. В отдельных случаях у них появляется не воспалительная сыпь и рвота. Обычно застой печени заканчивается к 3-4 месяцам, порой процесс прогрессирует, формируется печеночная недостаточность.

Больной во взрослом возрасте устает, его беспокоит слабость. Поверхность кожи становится желтого цвета и чешется. Со временем начинают развиваться осложнения присущие циррозу печени.

У человека возникают проблемы с дыханием, оно становится свистящим, случаются приступы удушья, мучает одышка. В брюшной полости скапливается жидкость, из-за нее увеличивается живот. У больного возникает варикозное расширение вен кишечника и пищевода.

В позднем возрасте могут появиться симптомы поражения гепатобилиарной системы, отвечающей за экскрецию и пищеварение, за выведение продуктов метаболизма из организма.

Симптомы дефицита альфа1-антитрипсина:

  • боли в правом подреберье;
  • снижение аппетита;
  • вздутие.

Человек жалуется на тошноту и рвоту. В отдельных случаях может случиться обильное кровотечение и летальный исход.

Классификация

У детей и взрослых заболевание проявляется немного по-разному. От характера генетического недостатка зависит клиника, но нарушения системы дыхания и повреждения печени наблюдаются у всех. Дефицит альфа1-антитрипсина делится на: с преимущественным поражением легких и гепатобилиарным поражением.

Первую аномалию выявляют у взрослых людей и детей с диагнозом – бронхиальная астма. Второй вид в основном у детей, причем симптомы можно увидеть с самого рождения и до 4-х месяцев. Еще одна разновидность – с сочетанным поражением, появляется в случае, когда наблюдается серьезная ферментативная недостаточность. Специфические симптомы появляются рано в детстве.

Диагностика

Больные с таким заболеванием должны обследоваться у гепатолога и пульмонолога. Первым делом врач занимается сбором анамнеза. Некоторые пациенты должны проконсультироваться у генетика, к ним относятся те, у которых выявлен:

  • идиопатический цирроз печени;
  • бронхоэктаз неясной этиологии;
  • некротизирующий панникулит;
  • эмфизема;
  • устойчивая к терапевтическому лечению бронхиальная астма;
  • обструктивная хроническая болезнь легких.

Есть несколько видов диагностических мероприятий:

Рентгенография грудной клетки показывает степень поражения легких. На основании результатов процедуры врач обращает внимание на сосредоточение повышенной прозрачности ткани легких.

При помощи анализа крови удается определить уровень а1-антитрипсина в крови.

Во время проведение осмотра обращают внимание на то, в каком состоянии находятся гепатобилиарная и дыхательная системы. Врач осматривает кожные покровы.

Лечение заболевания

Редкие наследственные заболевания вылечить невозможно. Лечение дефицита альфа1-антитрипсина включает в себя применение различных способов воздействия, которые помогают уменьшить разрушительные факторы. Для устранения симптомов врачом назначаются лекарства, которые помогают улучшить работу печени – гепатопротекторы.

Рекомендуется выполнение лечебной дыхательной гимнастики, в которую входят такие физические упражнения, как приседания и наклоны. При их выполнении больной должен совершать установленный дыхательный ритм, например, при наклонах вперед обязательно громко и сильно выдыхать.

Если состояние ухудшилось назначается кислородотерапия. В тяжелых случаях человеку при помощи аппарата искусственной вентиляции легких или кислородной маски подается кислород.

В отдельных странах лечат заместительной терапией – белок, выделенный из крови донора, вводят внутривенно. Этот вид лечения существенно нарушает состояние печени. В органе количество а1-антитрипсина накапливается еще больше.

Если при недуге развивается эмфизема легких, цирроз печени (когда погибают ее клетки) и альвеолы (полностью нарушающие работу органа), продлить жизнь поможет операция по пересадке этих органов.

Госпитализация

Показаниями для проведения плановой госпитализации является растущая эмфизема и усиливающее поражение легких и печени. Больного следует экстренно госпитализировать при развитии тяжелой дыхательной и печеночной недостаточности, обострении инфекции дыхательных путей.

Осложнения

Если у пациента наблюдается существенное поражение системы дыхания, то дефицит а1-антитрипсина осложняется тем, что формируется легочное сердце. От генотипа зависят сроки его возникновения. Легочно-сердечную недостаточность можно наблюдать у детей, подростков и молодых людей при большой нехватке фермента.

На людей с не сильно выраженным дефицитом, которые не курят, не подвергаются систематическому воздействию различных химических веществ, присутствующих в атмосфере, заболевание на продолжительность жизни не влияет.

В отдельных случаях из-за этого генетического дефекта больной заболевает гепатоцеллюлярным раком и карциномой легкого.

Профилактика

От генетических особенностей больного и принятых терапевтических мер во многом зависит, каков будет прогноз. Независимо от того как протекает заболевание, если его не лечить, то ждать позитивного прогноза нет смысла.

Дыхательная или печеночная недостаточность спустя короткое время сделают человека глубоким инвалидом. Больные, которым поставлен диагноз – легочная форма заболевания, должны знать, что для них огромное значение имеет второстепенная профилактика.

Чтобы не дать болезни прогрессировать, врачи советуют в первую очередь делать все, чтобы уберечь печень и легкие от вредного воздействия. Следует сторониться загрязненного воздуха, включая вдыхание строительной и дорожной пыли. Обязательно отказаться от курения, некурящим также нельзя находиться рядом с теми, кто курит. Обязательно отказаться от употребления спиртных напитков.

Больным, которые живут в городах, где экологическая обстановка неблагоприятная, будет рекомендовано сменить место проживания. Как один из отличных вариантов – переезд в село. Люди с дефицитом альфа1- антитрипсина должны соблюдать определенную диету, в которой предусмотрено ограниченное употребление некоторых продуктов, например, жареной и жирной пищи.

Кроме лечебной физкультуры остальные физические нагрузки должны быть ограничены. Обязательным является систематический прием препаратов, которые улучшают функцию печени. Один лечебный курс проводят в 3-6 месяцев.

Болезнь, при которой не хватает легочной протеазы, а в печени накапливается патологический антитрипсин, встречается довольно редко. Но как отмечают специалисты ежегодно больных с подобными признаками становится больше. Предотвратить его развитие невозможно.

Дефицит ?1-антитрипсина

Описание

Дефицит альфа 1-антитрипсина относится к аутосомно – кодоминантному генетическому заболеванию. Причина заболевания – нарушения в воспроизводстве альфа-1-антитрипсина, что влечет за собой снижение A1AT активности в легких и крови, что приводит, в свою очередь, к аномальному оседанию в клетках печени белка A1AT.

Существует несколько степеней и форм дефицита, зависящих главным образом от того, сколько имеет больной дефектного гена. У взрослых больных, в большинстве случаев, дефицит A1AT при тяжелой форме приводит порою к развитию ХОБЛ или панацинарной эмфиземе легких. Особенно, когда они оказываются под воздействием каких-либо вредных факторов и табачного дыма. Встречается дефицит А1АТ при заболеваниях печени, других нарушениях у детей, реже, у взрослых.

Заболевание лечится, как правило, исключая влияние вредных и соответственно опасных факторов, касательно бронхов и легких. При этом, в качестве помощников выступают: внутривенная инфузия A1AT белка, трансплантация легких и печени. Обычно заболевание приводит к сокращению продолжительности жизни и незначительной инвалидности.

Вырабатывается альфа 1-антитрипсин в печени и, ограждение легких от фермента эластазы, является одной из его многочисленных функций. Нормой содержания его в крови является 1.5-3.5 г/л.

Уровень в крови A1AT у лиц с фенотипом PiMZ, PiSS и PiSZ — от 40 % до 60 % от необходимого уровня. Чтобы легкие защитить от влияния эластазы — этих параметров достаточно. У лиц же, имеющих фенотип PiZZ уровень A1AT от необходимого — менее 15%.

Соответственно, имеются опасения, что именно у них будет развиваться в молодом возрасте панациарна эмфизема легких. И, самое неприятное, что у 50 % из этих пациентов реально может развиться цирроз печени. Происходит подобное по причине того, A1AT накапливается в печени, потому как не способно правильно выделяться. В таких случаях применяемая биопсия печени выявит PAS-позитивные, резистентные к диастазу образования.

Симптомы

Главные особенности заболевания следующие: свистящее дыхание, мучительная одышка и сухие в легких хрипы. Проявления болезни, очень часто, подобны признакам рекуррентных респираторных инфекций, а также и такого заболевания, как астма.

Диагностика

Заболевание выявить очень трудно. В основном, пациенты с альфа-1-антитрипсином лечатся безуспешно, порою с неверными диагнозами, как например, обструктивная хроническая болезнь легких, бронхиальная астма.

Диагноз, как правило, устанавливается на основании жалоб, анамнеза, характерных симптомов: кашель, одышка, нарушение дыхания. Причем, совершенно не наблюдается положительного результата от осуществляемой терапии легочных заболеваний.

В крови определяется уровень ?1-Антитрипсина. При данном заболевании он снижается, в норме 1,4—3,2 г/л, зависит от генотипа.

При генетическом обследовании просматриваются характерные мутации, которые шифруются по- разному, все зависит от степени дефицита ?1-Антитрипсина.

Рекомендована консультация пульмонолога, гастроэнтеролога, медицинского генетика.

Несмотря на все исследования, дефицит А1АТ так и остается неопределенным. Часто данное заболевание ассоциируют с ХОБЛ, не имея на то, совершенно никаких оснований. Действительно, при ХОБЛ — 1,0% всех пациентов с дефицитом A1AT. Поэтому тестирование необходимо проводить для всех с больных ХОБЛ, болезнями печени неизвестной этиологии, с некротическим панникулитом и невозвратными обструкциями воздушного потока.

Исследования проводились ранее с применением сывороточного уровня A1AT, довольно низкий уровень которого, подтверждал диагноз. Все дальнейшие анализы по определению генотипа и фенотипа A1AT, должны были опираться на предыдущие анализы.

Электрофорез белка также не показывает точного результата, вследствие чего А1AT начали выявлять способом изоэлектрического фокусировки в интервале рН 4.5-5.5.

Другие методы выявления дефицита альфа 1-антитрипсина подразумевают под собой различные тесты, а именно: иммунные, ферментные, клинические, сорбентные, радиальной имунодиффузии.

Не все мутантные формы правильно функционируют в организме и проходят процесс деградации и проеасомнои, другие же, хранятся в эндоплазматическом ретикулуме, имея склонность к полимеризации.

Профилактика

Методов особой профилактики при дефиците альфа 1-антитрипсина не существует. Рекомендуют для предупреждения прогрессирования заболевания исключать отрицательные воздействия на печень и легкие.

Перечислим некоторые из них:

  • избавление от пагубной привычки, как курение;
  • стараться исключить непосредственный контакт с загрязненным воздухом;
  • сменить место жительства в случае проживания в неблагоприятной экологической обстановке;
  • исключение алкоголя и соблюдение диеты №5;
  • дыхательная гимнастика с определенным дыхательным ритмом;
  • ограничение физических нагрузок;
  • периодический прием гепатопротекторных средств.

Лечение

Больные A1AD в Канаде, в Соединенных Штатах и ряде европейских стран, могут получать извлеченные из донорской плазмы введения альфа-1-антитрипсина — внутривенно. Подобная превентивная терапия, прежде всего, ориентирована на замедление течения заболевания и дальнейшего избежания повреждений легких.

Для пациентов, имеющих поражение печени, выше описанное лечение совершенно не подходит. В этих случаях лечение A1AD носит другой характер, а именно — облегчение симптомов болезни.

В особо тяжелых случаях вполне может потребоваться трансплантация печени.

На сегодняшний день долгосрочных проектов по изучению эффективности терапии А1АТ — нет. И, действительность в данном вопросе такова, что усиленное лечение начинают лишь в связи с появлением симптомов эмфиземы.

Сегодня, над методами лечения данного заболевания, работают активно и специалисты, и целые лаборатории. Например, изучаются дыхательные и рекомбинантные формы A1AT. Также разрабатываются и другие методы, которые способствовали бы предотвращению образования полимеров в печени.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: